Les agents sénothérapeutiques : Avancées et perspectives

21 - 09 - 2021

        Le vieillissement s’accompagne de dégénérescences tissulaires. La sénescence cellulaire est à l’origine de nombreux processus dégénératifs. Toutes les cellules peuvent être touchées, mais certains tissus/organes s’avèrent plus sensibles, à commencer par le système cardiovasculaire, le premier à être affecté. 

        Les cellules sénescentes se caractérisent par une accumulation intracellulaire de biomolécules et d’organelles endommagées, affectant le fonctionnement cellulaire. De nombreuses mitochondries dysfonctionnelles – un des marqueurs de la sénescence – participent à l’augmentation du stress oxydant cellulaire et entraînent des aberrations métaboliques. Si elles ne sont pas éliminées, les cellules sénescentes finissent par propager leur phénotype de proche en proche dans les tissus environnants, et ce, de par leur profil sécrétoire spécifique.

        Avec l’âge, les cellules souches – des cellules capables de renouveler les cellules sénescentes de nos tissus – s’avèrent de moins en moins actives.  Il en va de même pour le système immunitaire, de moins en moins capable de défendre efficacement l’organisme.

        L’immunosénescence se traduit par une perte marquée d’efficacité des réponses innées et acquises contribuant à diminuer les réponses immunes des personnes âgées. L’immuno-clairance des cellules sénescentes s’en trouve de fait amoindrie. Les cellules sénescentes, qui finissent par s’accumuler, favorisent alors la sécrétion de facteurs pro-inflammatoires et le développement de maladies (e.g., pathologies dégénératives, maladies chroniques inflammatoires, cancers, etc.).

        Fort heureusement, l’élimination des cellules sénescentes ou leur neutralisation protège des maladies liées à l’âge. Eliminer ou bloquer l’action de ces cellules par des agents dits sénothérapeutiques permet de prévenir la dégénérescence tissulaire et d’améliorer l’espérance de vie en bonne santé. Trois grandes catégories d’agents sénothérapeutiques, d’origine naturelle ou de synthèse, sont à considérer: les sénosuppresseurs, les sénostatiques et les sénolytiques. En bloquant l’action et/ou les voies à l’origine de la production de facteurs pro-sénescents, les agents sénosuppresseurs permettent de prévenir la sénescence et s’inscrivent donc dans des stratégies préventives. Les agents sénostatiques et sénolytiques (e.g., fisétine, dasatinib/quercétine, etc.), quant à eux, sont indiquées pour traiter des cellules sénescentes déjà présentes au sein d’un tissu pathologique, les premiers en bloquant, voire inversant, les mécanismes intracellulaires favorisant la sénescence, les seconds en éliminant sélectivement les cellules sénescentes d’un tissu ou d’un organe. Par extension, le terme sénolytique a été étendu à toute substance susceptible de réduire les effets délétères induits par la présence de cellules sénescentes.

        En permettant de diminuer le nombre de cellules sénescentes et, par là-même, de ralentir le vieillissement, les composés sénolytiques constituent une stratégie anti-âge prometteuse ouvrant des perspectives thérapeutiques majeures. Leur capacité à être utilisés comme adjuvants aux chimiothérapies s’avère également du plus grand intérêt.

Avertissement: Les présentes informations sont fournies à titre indicatif et ne se substituent pas à un avis médical.

 

Références: 

Veret D, Brondello JM. Sénothérapies: Avancées et nouvelles perspectives cliniques. Med Sci (Paris). 2020;36(12):1135-1142.

He S, Sharpless NE. Senescence in health and disease. Cell 2017;169(6):1000-1011.

Xu M, Pirtskhalava T, Farr JN, et al. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med 2018; 24(8):1245-1256.

Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, et al. Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine 2018; 36:18-28.

Ovadya Y, Landsberger T, Leins H, et al. Impaired immune surveillance accelerates accumulation of senescent cells and aging. Nat Commun 2018: 9(1):5435.

Jeon OH, Kim C, Laberge R-M, et al. Local clearance of senescent cells attenuates the development of post-traumatic osteoarthritis and creates a pro-regenerative environment. Nat Med. 2017;23(6):775-781.

 

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