Oltre alla senescenza replicativa dovuta all’accorciamento dei telomeri ad ogni mitosi, la senescenza può essere indotta prematuramente da stress, come quelliossidativi, metabolici, genotossici o oncogeni. In contrasto con la quiescenza – un arresto reversibile del ciclo cellulare – la senescenza è caratterizzata da un arresto stabile, essenzialmente irreversibile del ciclo cellulare e da cambiamenti morfologici, adattamenti metabolici e un particolare profilo secretorio che in ultima analisi contribuiscono ad alterare l’omeostasi dei tessuti. Anche se ha un ruolo soppressivo dei tumori per tutta la vita, la senescenza nella sua forma cronica è paradossalmente un processo dannoso, potenzialmente tumorigeno in assenza di un’adeguata risposta immunitaria.
A seconda delle dosi utilizzate, i trattamenti genotossici del cancro, come certe chemioterapie o radioterapie, possono indurre sia la senescenza prematura delle cellule tumorali (e quindi la loro stabilizzazione) sia la loro autodistruzione per apoptosi (e quindi la loro riduzione) – la senescenza è indotta preferibilmente da basse dosi. Tuttavia, la senescenza indotta in questo modo può portare alla resistenza al trattamento – lo stato senescente è associato alla resistenza all’apoptosi. Inoltre, alcune cellule tumorali riescono a superare questo stato di senescenza e riacquistano la loro capacità di proliferare, dando luogo a ricadute che sono spesso difficili da trattare.
Tuttavia, l’induzione della senescenza come terapia anti-cancro rimane più rilevante che mai. È infatti possibile approfittarne per aumentare l’efficacia dei trattamenti a basso dosaggio, riducendone gli effetti collaterali. Attualmente sono in corso grandi sforzi di ricerca per sviluppare terapie combinate che combinano un trattamento senomorfo volto a rendere senescenti le cellule tumorali, seguito da un trattamento senolitico volto specificamente a eliminarle, in modo da evitare qualsiasi ricaduta o metastasi. Un altro aspetto importante di questo approccio è la concomitante eliminazione delle cellule senescenti non cancerose e quindi degli effetti deleteri del loro secretoma.
Varie strategie possono essere adottate per eliminare le cellule tumorali senescenti. Uno di questi è quello di colpire la loro resistenza aisegnalipro-apoptotici, e più specificamente la proteina anti-apoptotica Bcl-2. Inibitori di questo tipo esistono già. Un altro approccio consiste più specificamente nel contrastare alcuniadattamenti metabolici fatti da questecellule senescenti, come la comparsa di un fenotipo ipercatabolico e glicolitico dopo il trattamento. Inibitori competitivi della glicolisi, come il 2-deossiglucosio, sono già stati utilizzati a questo scopo. Infine, un’altra strategia possibile è quella dibloccaregli effetti deleteri del loro secretoma sul microambiente dei tessuti. Questi diversi approcci offrono prospettive reali di intervento terapeutico.
In parallelo, altre ricerche sono attualmente volte a identificare nuovi bersagli e nuovi composti attivi, naturali o sintetici, per i futuri trattamenti senoterapeutici.
Avvertimento :Queste informazioni sono fornite solo come guida e non sostituiscono il consiglio medico.
Riferimenti :
Goy E, Abbadie C. Senescence and cancer: double-dealing. Med Sci (Paris) 2018;34(3):223-230.
Jordan B. Towards success against senescence ? Med Sci (Paris). 2018;34(10):885-890.
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